癌症精準免疫治療新策略 中醫大究成果刊自然通訊

(民時新聞社/記者鄒志中報導)   全球有超過百分之四十的新增癌症患者符合接受免疫治療的條件，為發展出更有效的癌症療法，殺死本來抗免疫治療的癌細胞，造福更多的癌症病患，中國醫藥大學新藥開發研究所洪士杰特聘教授帶領的癌症精準免疫治療國際科研團隊，致力於從癌症患者腫瘤內中發掘出預測生物標誌物來提升免疫治療(immune checkpoint blockade，ICB) 效果，最近從數萬個基因中，找到了提升免疫治療效果的基因，即是蛋白磷酸酶 2A（PP2A），進而發展出一個新穎有效的聯合療法，可以殺死本來抗免疫治療的癌細，將有助於造福更多的癌症病患。

國際期刊《自然-通訊》Nature Communications於2021年12月15日刊登名為“蛋白磷酸酶 2A（PP2A） 失活誘導微衛星不穩定性、促進腫瘤新抗原產生和增強免疫反應—Protein phosphatase 2A inactivation induces microsatellite instability, neoantigen production and immune response”的研究論文，揭示了癌症免疫治療抗藥性的新機制：蛋白磷酸酶 2A（PP2A）缺失或不活化可將腫瘤從微衛星穩定（microsatellite，MSS）轉化為微衛星不穩定 (microsatellite，MSI)。基於此發現，該研究團隊也發展出一個新穎有效的聯合療法，抑制腫瘤生長。

洪士杰特聘教授表示，近年來，以抗PD-1、PD-L1及CTLA-4單株抗體藥物為代表的免疫療法 (immune checkpoint blockade，ICB)，在肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、結腸癌及淋巴癌等多種癌症類型中都獲得了出眾的療效。在全球，超過百分之四十的新增癌症患者符合接受免疫治療 (immune checkpoint blockade，ICB) 的條件。然而，該免疫療法受益患者有限，若單獨使用某種免疫療法 (immune checkpoint blockade，ICB)，僅有10%到30%左右的病患能從中獲益；如何增加免疫療法對癌症病患的有效性，是當前醫界不能忽視的重要任務。

對此，中國醫藥大學新藥開發研究所洪士杰特聘教授帶領國際研究團隊藉由探索癌細胞的免疫治療抗藥性的機制，生物標記以識別、選擇合適的患者，以期進一步擴大免疫治療的受益人群。

論文第一作者的嚴玉婷博士解說，「我們希望找到促進癌細胞免疫治療相關的蛋白質，這類蛋白質通常有特異性良好的小分子抑制劑，若能找到在癌細胞中異常表現的單一或數個靶標蛋白質，我們期望以其抑制劑能夠以最小的副作用逆轉癌細胞的免疫治療抗藥性。」研究團隊經過一系列的驗證，最終確認抑制蛋白磷酸酶 2A表現，可以引起促進免疫療法，抑制腫瘤生長。

洪士杰特聘教授研究團隊更創新性地證明蛋白磷酸酶 2A（PP2A）缺失或不活化將腫瘤微衛星穩定（microsatellite，MSS）轉化為微衛星不穩定(microsatellite instability，MSI)。PP2A 抑制觸發腫瘤新抗原產生、細胞毒性T細胞浸潤和免疫檢查點阻斷 (immune checkpoint blockade，ICB)有效反應。在人類癌細胞株和大腸直腸癌組織陣列有效地證實了這些信號通路。這些數據表明PP2A失活參與在誘導微衛星不穩定 (microsatellite instability，MSI)的發生。

在臨床應用層面，通過比對腫瘤基因組圖譜數據庫（TCGA）及基因組組織表現數據庫（GTEx）來源的數據，在癌組織中特異性高表現的蛋白磷酸酶 2A內生性抑制劑 (SET 或 CIP2a)，將是克服免疫治療抗藥性的理想靶標。該研究也初步證實了PP2A抑制劑有效促進免疫療法，抑制腫瘤生長，重要的是，這種聯合療法並無明顯副作用。

這項癌症免疫治療的研究成果，除了洪士杰教授帶領的新藥開發團隊外，還包括中國醫藥大學附設醫院質子醫學中心院長趙坤山講座教授與中國附醫轉譯研究中心助理教授兼副研究員黃智洋，以及中國醫藥大學新竹附設醫院陳自諒院長。